ATOMIC: hazard ratio y beneficio absoluto a tres años

Por qué esta noticia merece una lectura detenida

El 8 de octubre de 2026, la FDA aprobó atezolizumab con quimioterapia para el tratamiento adyuvante del cáncer de colon en estadio III dMMR. La actualidad es regulatoria; los resultados que analizamos proceden del artículo de ATOMIC publicado en The New England Journal of Medicine en marzo de 2026. La aprobación y la publicación científica son hitos diferentes.

El tratamiento adyuvante se administra después de la cirugía con la intención de reducir la posibilidad de que la enfermedad reaparezca. Por eso, el tiempo hasta una recurrencia tiene un papel central. Cuando tratamos a personas tras resecar el tumor, necesitamos conocer tanto el beneficio esperado como los efectos adversos y la carga de tratamiento que implica obtenerlo.

La población también es decisiva. dMMR indica un déficit en el sistema de reparación de errores del ADN. ATOMIC estudió este subgrupo de cáncer de colon en estadio III tras la resección. Sus resultados no deben extrapolarse automáticamente a todos los cánceres colorrectales, a otros estadios o a tumores con reparación competente. En medicina de precisión, describir bien a quién representa el ensayo forma parte de explicar el resultado.

Para un equipo investigador, una noticia así conecta tres tareas: comprender la evidencia que respalda una decisión regulatoria, identificar la población a la que se refiere y comunicar la magnitud del efecto. Un HR aislado resuelve solo una parte de esa lectura. La cuestión práctica es cuánto cambia la evolución de la enfermedad, durante cuánto tiempo y a cambio de qué.

Qué estudió ATOMIC y qué cifras debemos mirar juntas

ATOMIC fue un ensayo de fase III, aleatorizado y abierto, con 712 participantes. Comparó atezolizumab más mFOLFOX6 durante seis meses, seguido de atezolizumab hasta completar doce meses de tratamiento, con mFOLFOX6 durante seis meses. El desenlace principal fue la supervivencia libre de enfermedad; la supervivencia global y los acontecimientos adversos fueron desenlaces secundarios. La mediana de seguimiento del análisis publicado fue de 40,9 meses. Diseño y resultados en el artículo original.

Una forma de expresar la diferencia es: aproximadamente diez personas más por cada cien permanecerían libres del evento a tres años, según estas estimaciones y en una población comparable a la del ensayo. Es una traducción de probabilidades estimadas, no un recuento observado en dos grupos de cien personas ni una garantía individual.

Una mediana de seguimiento de 40,9 meses tampoco significa que cada participante haya sido observado durante exactamente ese periodo. Las incorporaciones y los tiempos de observación varían. Esa variación es una de las razones por las que se utilizan métodos de supervivencia.

Qué significa un hazard ratio de 0,50

El hazard es la tasa instantánea de aparición del evento entre quienes todavía no lo han presentado. Si el evento es recurrencia o muerte, el conjunto relevante en cada instante está formado por personas que siguen vivas y sin recurrencia. El HR compara esa tasa entre los dos grupos:

HR(t) = h_tratamiento(t) / h_comparador(t)

Un HR de 0,50 expresa una tasa instantánea de evento menor en el grupo de tratamiento: aproximadamente la mitad de la del comparador en el resumen proporcionado por el análisis. Interpretarlo como una relación constante a lo largo del seguimiento requiere que el supuesto de riesgos proporcionales sea adecuado. El valor por sí solo no indica que cada persona reduzca a la mitad su probabilidad de presentar el evento durante los próximos tres años.

La diferencia se entiende al separar dos preguntas. El hazard pregunta por la aparición del evento en ese instante, entre quienes siguen sin evento. La probabilidad acumulada pregunta cuántas personas habrán presentado el evento hasta una fecha concreta. Esa probabilidad depende de toda la evolución anterior y del riesgo basal del grupo de comparación.

Podemos verlo con ATOMIC. Los complementos de la supervivencia libre de enfermedad a tres años son 100 − 86,3 = 13,7% y 100 − 76,2 = 23,8%. Su cociente es aproximadamente 0,58; la reducción relativa de esa probabilidad acumulada es aproximadamente 42%. Son cálculos descriptivos a partir de porcentajes redondeados, sin IC calculado aquí. No coinciden con el 50% que se obtiene al expresar 1 − HR, porque se refieren a una medida distinta.

La diferencia absoluta sí coincide en magnitud: 23,8 − 13,7 = 10,1 puntos porcentuales menos de probabilidad del evento, o 86,3 − 76,2 = 10,1 puntos más de probabilidad de permanecer libre de él. Es imprescindible conservar «a tres años» en cualquiera de las dos frases.

El IC 95% del HR, de 0,35 a 0,73, describe la incertidumbre de esa estimación bajo el análisis utilizado. No es un intervalo para la supervivencia a tres años ni para los 10,1 puntos. Tampoco se obtiene el IC de la diferencia restando los extremos de los intervalos de cada grupo: esa diferencia necesita su propia estimación de incertidumbre.

Hay un matiz adicional. Los grupos de personas que permanecen sin evento van cambiando durante el seguimiento. Por eso, incluso en un ensayo aleatorizado, un HR no debe leerse como un efecto causal individual constante. Esta dificultad se desarrolla en Hernán, The Hazards of Hazard Ratios. Las probabilidades a tiempos relevantes ayudan a completar la interpretación.

Qué aporta una curva de Kaplan–Meier

Kaplan–Meier estima la probabilidad de continuar sin el evento a lo largo del tiempo. La curva desciende cuando se observan eventos; la magnitud de cada escalón depende de cuántas personas permanecían en riesgo justo antes. Una línea horizontal indica que no se registraron nuevos eventos en ese tramo, pero puede coexistir con pérdida de seguimiento.

Una persona censurada aporta información hasta el último momento en que sabemos que continuaba sin evento. A partir de ahí dejamos de observar su evolución. La marca de censura no equivale a un evento y no demuestra que esa persona siga libre de enfermedad en el futuro. Tampoco es correcto eliminar desde el inicio a todas las personas censuradas: se perdería el seguimiento que sí aportaron.

La interpretación habitual requiere que la censura no seleccione sistemáticamente a personas con una evolución futura diferente de la de quienes siguen observados, dentro de los grupos o condiciones considerados. Si los pacientes con peor pronóstico abandonan antes, la curva puede resultar demasiado optimista. El método no corrige por sí solo una pérdida de seguimiento informativa.

Por eso, la tabla de personas en riesgo es parte del resultado. Un tramo final sostenido por muy pocas personas exige más cautela que otro con abundante seguimiento. Hay que leerlo junto con las bandas de confianza, las marcas de censura y las reglas que definieron el evento y el cierre del seguimiento. La introducción de BMJ al análisis de supervivencia explica esta construcción.

Kaplan–Meier y el HR cumplen funciones distintas: la curva describe probabilidades en el tiempo; el HR suele proceder de un modelo o comparación de hazards. Si el efecto aparece tarde o cambia durante el seguimiento, un único HR puede ocultar esa evolución. Evaluar riesgos proporcionales puede requerir diagnósticos del modelo, como residuos de Schoenfeld e interacciones con el tiempo. Como complementos se pueden considerar diferencias de supervivencia a horizontes predefinidos o el tiempo medio restringido libre del evento, que resume el área bajo la curva hasta un límite común. No hemos realizado esos análisis sobre ATOMIC.

De la estadística a una lectura clínica útil

Primero, conservar el desenlace. Supervivencia libre de enfermedad y supervivencia global no son intercambiables. El resultado destacado de ATOMIC se refiere a recurrencia o muerte como evento compuesto. A partir de ese HR no se puede afirmar que la mortalidad se haya reducido un 50%, ni que se haya demostrado una determinada ganancia de años de vida. Hay que revisar la supervivencia global por separado y con su grado de madurez.

Esto también afecta a los riesgos competitivos. Si la pregunta fuera exclusivamente por recurrencia, una muerte anterior impediría observarla y habría que tratarla como evento competitivo según el estimando. Censurar esas muertes y calcular 1 − Kaplan–Meier no estima, en general, la probabilidad real de recurrencia. En el compuesto recurrencia o muerte, ambas forman parte del evento. Cambiar la definición cambia la pregunta. BMJ: sesgo al censurar eventos competitivos.

Segundo, poner el beneficio junto a la toxicidad. El artículo notificó acontecimientos adversos de grado 3 o 4 en el 84,1% del grupo atezolizumab + mFOLFOX6 y en el 71,9% del grupo mFOLFOX6. Estos porcentajes describen acontecimientos adversos, sin que deban atribuirse todos al fármaco añadido. La valoración requiere revisar su naturaleza, gravedad, duración y las interrupciones de tratamiento. Tampoco equivale a restar mecánicamente ese exceso de acontecimientos a los puntos de beneficio: son desenlaces distintos.

Tercero, mantener población, horizonte e incertidumbre. Un efecto relativo parecido puede corresponder a diferencias absolutas muy distintas cuando cambia el riesgo basal. Para trasladar el resultado a otra población hay que valorar semejanzas clínicas, tratamientos concomitantes y seguimiento. Un número necesario a tratar tampoco puede obtenerse de 1/(1 − HR): necesita una diferencia absoluta de riesgos, un horizonte explícito y su incertidumbre.

Una comunicación científica útil reúne cinco elementos: población estudiada, evento, tiempo, magnitud del efecto e incertidumbre. La relevancia de ATOMIC está en el resultado clínico y en la oportunidad de practicar esa lectura completa antes de convertirla en un titular.